Decitabín zosilňuje účinnosť doxorubicínu v predklinických modeloch HER2-pozitívneho karcinómu prsníka rezistentného na trastuzumab
Cieľom práce bolo vyhodnotiť schopnosť epigenetického liečiva decitabínu senzitizovať HER2-pozitívne nádory prsníka rezistentné na trastuzumab voči konvenčnej chemoterapii doxorubicín. Účinnosť sekvenčnej kombinovanej liečby bola porovnateľná s efektom pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu (Caelyx), ktorý sa používa výlučne na liečbu metastatického karcinómu prsníka. Znížená expresia DNA metyltransferázy 1, enzýmu zodpovedného za sprostredkovanie metylácia DNA, a následná znížená globálna metylácia DNA v tkanivách xenoimplantátov potvrdili účinok decitabínu, sprostredkovaný metyláciou DNA. Zistené údaje naznačujú schopnosť tohto epigenetického inhibítora preprogramovať rezistentné bunky karcinómu prsníka voči štandardnej terapii. Na objasnenie pôsobenia nízkej dávky decitabínu na metylóm a transkriptóm dvoch bunkových línií karcinómu prsníka, ktoré predstavujú prognosticky odlišné molekulárne podtypy bol využitý integrovaný celogenómový prístup. Okrem rozsiahlej hypometylácie, sprevádzanej zvýšením génovej expresie v rámci celého genómu, decitabín paradoxne indukoval aj hypermetyláciu a zníženie expresie mnohých génov v študovaných bunkových líniách. Tieto výsledky potvrdili široké možnosti preprogramovania epigenómu prostredníctvom decitabínu a otvorili možnosť, že okrem pasívnej hypometylácie sa na zmenách expresie indukovaných decitabínom podieľa aj aktívna demetylácia.
Biomedicínske centrum SAV, v. v. i. , Ústav experimentálnej onkológie
Riešitelia: Verona Buociková, Svetlana Miklíková, Marína Cihová, Alexandra Poturnayová, Katarína Macková, Andrea Bábelová, Lenka Trnková, Martina Labudová, Lucia Csáderová, Peter Makovický, Lucia Kučerová, Miroslava Matúšková, Alena Gábelová, Božena Smolková
Projekty: ERA-NET EuroNanoMed II, project INNOCENT, APVV-16-0178; APVV-16-0010; ERACoSysMed/2019/939/RESCUER; VEGA 2/0160/21
- BUOCIKOVÁ, Verona - LONGHIN, Eleonora Marta - PILALIS, Eleftherios - MASTROKALOU, Chara - MIKLÍKOVÁ, Svetlana - CIHOVÁ, Marína - POTURNAYOVÁ, Alexandra - MACKOVÁ, Katarína - BÁBELOVÁ, Andrea - TRNKOVÁ, Lenka - YAMANI, Naouale El - ZHENG, Congying - RIOS-MONDRAGON, Ivan - LABUDOVÁ, Martina - CSÁDEROVÁ, Lucia - KURACINOVÁ, Kristína - MAKOVICKÝ, Peter - KUČEROVÁ, Lucia - MATÚŠKOVÁ, Miroslava - CIMPAN, Mihaela Roxana - DUŠINSKÁ, Mária - BABÁL, Pavel - CHATZIIOANNOU, Aristotelis - GÁBELOVÁ, Alena - RUNDÉN-PRAN, Elise - SMOLKOVÁ, Božena. Decitabine potentiates efficacy of doxorubicin in a preclinical trastuzumab-resistant HER2-positive breast cancer models. In Biomedicine & Pharmacotherapy, 2022, vol. 147, art. no. 112662.