Aktuality

PharmDr. Tomáš Majtán, PhD.,  z Ústavu moleklárnej biológie je autorom štúdie v Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (http://www.pnas.org/).

Tomáš od roku 2007 študuje pod vedením prof. Jana Krausa (University of Colorado, School of Medicine, Department of Pediatrics) molekulárne vlastnosti cystationin beta-syntazy (CBS). CBS je kľúčovým enzýmom v metabolizme aminokyselín obsahujúcich síru zodpovedný za detoxifikáciu protrombotického medziproduktu, homocysteínu. Nedostatočná funkcia CBS je najčastejšou príčinou homocystinúrie, dedičného autozomálne recesívneho metabolického ochorenia klinicky charakterizovaného abnormalitami v skeletálnom a väzivovom systéme, vyvrátenými očnými šošovkami, mentálnym postihnutím a dramaticky zvýšeným výskytom tromboembolických príhod. Tie sú v konečnom dôsledku zodpovedné za mŕtvicu a smrť pacientov.

Aktivita CBS je vysoko regulovaná na rôznych úrovniach a objasnenie molekulárneho mechanizmu zodpovedného za aktiváciu CBS S-adenosylmetioninom (AdoMet-om) bolo považované za kľúčový moment pre pochopenie funkcie a vlastností enzýmu ako aj výskum a vývoj nových terapeutík. Preto Prof. Kraus a iní už pred viac ako 2 dekádami začali s projektmi na vyriešenie trojrozmernej štruktúry CBS. Ale až pred 2-3 rokmi došlo k zmene prístupu v ich laboratóriu, čo viedlo k vyriešeniu 3D štruktúry ľudskej divokej (wild-type) a mutantnej (D444N) CBS nedávno publikovanej online v celosvetovo uznávanom, prestížnom multidisciplinárnom časopise PNAS.

V spolupráci s kryštalografom Dr. Alfonsom Martinez-Cruz-om (CIC Biogune, Derio, Španielsko), uznávaným expertom na CBS doménové proteíny, Tomáš Majtán a jeho spolupracovníci popísali detailne štruktúru enzýmu a poodhalili molekulárny mechanizmus zodpovedný za reguláciu a oligomerizáciu CBS. Zavŕšili tým mnoho rokov výskumu a ako prví “zvíťazili” v konkurencii s akademickými (napr. Dr. Ruma Banerjee, University of Michigan) ako aj komerčnými (napr. Pfizer v spolupráci s Dr. Wyatt Yue, University of Oxford) skupinami. Momentálne sa sústredia na vyriešenie štruktúry CBS s naviazaným regulátorom AdoMet-om, čím potvrdia navrhovaný model aktivácie enzýmu. Taktiež skúšajú vykryštalizovať ďalšie mutantné formy CBS a tak získať nový pohľad na patogenicitu vybraných mutácií, čo by mohlo viesť k návrhu nových látok určených na liečbu homocystinúrie a potenciálne aj iných srdcovo-cievnych ochorení.

Linka na abstrakt, full-text a podporné materiály vrátane nazorných videí:

www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1313683110