Electronic Library of Scientific Literature - © Academic Electronic Press
ČÍSLO 3, ROČNÍK II., September 2002
PREHĽADNÉ PRÁCE
PRÍRODNÉ LÁTKY V DERMATOLÓGII
FIREMNÉ INFORMÁCIE
ZO ZAHRANIČNEJ LITERATÚRY
Z ODBORNÝCH PODUJATÍ
Autoimmune diseases of the skin and mucous membranes-2 part
Buc, M.
Imunologický ústav, LF UK, Bratislava
2 Nepľuzgierové autoimunitné choroby kože a slizníc
2.1 Psoriasis vulgaris
Psoriasis vulgaris (PsV) je chronické zápalové ochorenie kože, ktoré postihuje 1 – 2 % kaukazoidnej populácie. Definuje sa ako klinická jednotka, pri ktorej sa tvoria erytematózne ložiská ostro ohraničené od okolia, s hyperkeratózou (tvorbou šupín), niekedy aj tvorbou pustúl rôzneho rozsahu; ložiská sú rozmiestnené symetricky po celej koži. Choroba postihuje kožu, nechty, sliznice, ale nie vlasy. Najčastejšie je postihnutá oblasť hlavy, kolien, lakťov a trupu. Vyskytuje sa rovnako u oboch pohlaví. Podľa rozdielnych vekových vrcholov prvej klinickej manifestácie chorobu delíme na dva typy, typ I s prvými klinickými prejavmi vo veku 15–35 rokov a typ II s vekovým vrcholom medzi 55.–60. rokom. Prvý typ choroby má výrazne dedičný charakter a vysokú asociáciu s určitými HLA-molekulami, druhý sa spája len zriedka, alebo vôbec nie, s dedičnosťou a má nízku asociáciu s HLA-molekulami (13, 15).
Etiopatogenéza psoriasis vulgaris stále nie je úplne objasnená. Pre psoriatické lézie je charakteristická hyperproliferácia keratinocytov. Za fyziologických okolností keratinocyty, ktoré sa tvoria v spodnej časti epidermy, dosiahnu povrch kože a odlupujú sa približne za 28 dní; pri PV je tento proces veľmi urýchlený a nové keratinocyty sa objavujú na povrchu epidermy už za 5 dní. Tento proces vedie k tvorbe zápalových, šupinatých ložísk ostro ohraničených od tých miest kože, kde sa keratinocyty odlupujú v normálnom cykle. Ložisko je infiltrované T-lymfocytmi, neutrofilmi a makrofágmi (23, 25). T-lymfocyty sa považujú za najdôležitejšie bunky psoriatickej lézie. Kľúčové postavenie T-lymfocytov podporuje aj poznatok, že ochorenie sa výrazne zlepšuje po selektívnej imunosupresívnej liečbe cyklosporínom A, po liečbe monoklonovými protilátkami anti-CD4 a tiež po alogénnej transplantácii kostnej drene. Väčšina epidermových T-lymfocytov nesie aktivačné znaky CD28, CD25, CD69, CD122 a HLA-DR; uvedené aktivačné markery, až na CD69, exprimujú aj T-lymfocyty izolované z dermy (5, 10). T-lymfocyty a dendritové bunky exprimujú receptory pre niektoré chemokíny (CCR6, CCR10, CXCR3), čo im umožňuje migrovať do epidermy, ktorej keratinocyty vo zvýšenej miere produkujú chemokíny a tie ich priťahujú do zápalového ložiska (CCL20/LARC, ILC/CCL27, Mig/CXCL9, IP-10/CXCL10, resp. I-TAC/CXCL11) (12, 26, 30). Výsledky naznačujú na pretrvávajúcu aktiváciu T-lymfocytov kože nejakým (auto)antigénom. CD4+-lymfocyty sú v ložisku dvakrát častejšie ako CD8+-lymfocyty, čo naznačuje principiálnu úlohu pomocných T-lymfocytov v rozvoji psoriatických ložísk. Lymfocyty produkujú vysoké množstvo IFN-g, IL-2 a lymfotoxínu, ale neprodukujú IL-4 a IL-10, čo je prejav TH1-cytokínového profilu a poukazuje na dôležitú úlohu TH1-lymfocytov v etiopatogenéze tejto choroby (5, 10).
Psoriasis vulgaris je podobne ako iné autoimunitné choroby multigeneticky podmienená choroba, pričom za najdôležitejšie sa pokladajú HLA-gény. Vo všetkých doteraz vyšetrených rasových skupinách sa pozorovala výrazná asociácia s HLA-molekulami, najmä však s HLA-Cw6, ktorú determinuje alela Cw*0602 (11, 28); v slovenskej populácii sme pozorovali jej výskyt u 26 % chorých, kým v zdravej populácii sa táto alela vyskytuje len v 7 % (20). Okrem HLA-Cw6 sa uvádza aj menej výrazná asociácia s HLA-DR7. Obe molekuly sú súčasťou “psoriatických” haplotypov HLA-A2, -B13, -Cw6, -DR7, -DQA1*0201 a HLA-A1, -B17, -Cw6, -DQA1*0201. Významná asociácia PV s HLA-Cw6 sa niekedy prisudzuje väzbovej nerovnováhe medzi Cw6 a génom CDSN, ktorý determinuje korneodezmozín a SC1, ktorý reguluje rast buniek, pravdepodobne svojim transaktivačným pôsobením; oba gény sa nachádzajú vo vzdialenosti 160-200 kb telomericky od HLA-C; výsledky však nie sú zatiaľ jednoznačné (14, 28). Iné gény, ktoré sa udávajú ako spoluúčastné na genetickej determinácii PV, sú gény na chromozómoch 17q, 4q, 8q24.11 a 20p13. Z nich najviac pozornosti sa venuje génu na 17q, ktorý determinuje transkripčný faktor pre IL-2 (interleukin-enhancer binding factor); tento by sa mohol podieľať na zvýšenej aktivácii T-lymfocytov. Aj gény pre apolipoproteín E (determinuje inhibítor a1-antitrypsínu) a pre antagonistu receptora pre IL-1 sú v určitej spojitosti s genetickou determináciu choroby (10). Až ďalšie výskumy prinesú jasnejší obraz o význame jednotlivých génov rozvoji autoimunitných procesov.
HLA-molekuly prezentujú cudzie a vlastné peptidy pre T-lymfocyty. Predpokladá sa, že HLA-molekuly v membráne keratinocytov prezentujú endogénne peptidy pochádzajúce z bielkovín ako je keratín, či mikróbne antigény. Aktivované T-lymfocyty potom následne produkujú cytokíny, ktoré zvýšia hyperproliferačnú aktivitu keratinocytov. Alternatívne môže ísť o súčasnú aktiváciu keratinocytov a T-lymfocytov baktériovými superantigénmi, napr. z baktérií Staphylococcus aureus alebo Streptococcus pyogenes (6, 29) (obr. 3). V súčasnosti nie je ešte rozhodnuté, či hyperproliferácia sa týka populácie keratinocytových kmeňových buniek, alebo ide o zvýšenie proliferácie zrelých keratinocytov; pre obe možnosti existujú experimentálne dôkazy, je možné, že pôjde o kombináciu oboch (5).
Liečba psoriasis vulgaris je ťažká. Pretože PsV vzniká na autoimunitnom podklade, je tu snaha tieto procesy terapeuticky ovplyvniť. V ostatnom čase sa dosiahli pozoruhodné výsledky liečbou analógmi vitamínu D3 [27] a tromi imunoterapeutickými prípravkami – rekombinantným proteínom LFA3, monoklonovými protilátkami anti-CD11a a anti-IL-8. Rekombinantný LFA3 je fúzny proteín integrínovej molekuly LFA-3 a IgG1 (Amevive). Racionálnym jadrom použitia LFA-3 je blokáda aktivácie T-lymfocytov inhibíciou aktivačnej dráhy mediovanej molekulou CD2 (LFA-3 na bunke prezentujúcej antigén je partnerskou molekulou pre CD2). Predbežné výsledky uvádzajú, že 60 % liečebných pacientov odpovedá na liečbu aspoň 50 % redukciou klinických príznakov, ktoré pretrváva až 18 mesiacov po prerušení liečby (12 subkutánnych injekcií podávaných jedenkrát týždenne) (29). Podobným mechanizmom blokády aktivácie T-lymfocytov pôsobí aj monoklonová protilátka anti-CD11a. CD11a je alfa-reťazec beta-2 integrínov a exprimujú ho aj Langerhansove bunky (nachádzajú sa v epidermis) aj dendritové bunky (DC) v dermis1 (3, 29). Najnovšie sa veľké nádeje vkladajú do monoklonovej protilátky anti-IL-8. Tento cytokín je významným prozápalovým cytokínom, ktorého hladina je v psoriatických léziách v porovnaní so zdravou kožou zvýšená až 150-krát. IL-8 je rastovým faktorom pre keratinocyty, chemotaktickým faktorom pre neutrofily a podporuje angiogenézu a tým zlepšuje krvné zásobovanie psoriatických plakov (6, 26, 30). Všetky tri imunoterapeutické prípravky sú momentálne v klinickom skúšaní a ich výsledky ukážu perspektívnosť takéhoto terapeutického prístupu.
2.2 Vitiligo
Vitiligo je pomerne častá kožná choroba prejavujúca sa depigmentáciou kože. Vyskytuje sa vo všetkých rasách, trpí ňou asi 1 % svetovej populácie. Často začína v období puberty, ale neskorší začiatok choroby tiež nie je nečastý (17). Ide o autoimunitnú chorobu, pri ktorej imunitné mechanizmy sú namierené proti melanocytom. Melanocyty majú v koži nezastupiteľnú úlohu v ochrane organizmu pred UV-žiarením a oxidatívnym stresom, čo tieto bunky zabezpečujú tvorbou melanínu. Navyše, melanocyty sú súčasťou kožného imunitného systému, pretože majú schopnosť fagocytózy a aktivácie T-lymfocytov. Túto poslednú funkciu im umožňuje expresia HLA-molekúl, aj prvej aj druhej triedy, ktorá je nevyhnutná pre prezentáciu antigénov, expresia kostimulačných molekúl ako je ICAM-1 a LFA-3 a produkcia niektorých cytokínov (IL-1, IL-6, IL-8, TNF, TGF-b a GM-CSF) (9).
Vitiligo je často asociované s inými autoimunitnými chorobami, ako je napr. uveitis, autoimunitné choroby štítnej žľazy, diabetes mellitus 1A alebo polyglandulárny syndróm. V plazme chorých sa často vyskytujú protilátky proti štítnej žľaze, parietálnym bunkám žalúdka a bunkám kôry nadobličiek (9, 17). Choroba je geneticky podmienená, často sa pozoruje výskyt v rodinách. Z asociovaných génov sa najčastejšie uvádzajú viaceré alely HLA-komplexu (11), pre slovenskú populáciu je charakteristické zvýšenie frekvencie HLA-DRB1*0701 (8). Príčina choroby nie je známa, lepšie poznáme imunopatogenetické mechanizmy. Na deštrukcii melanocytov sa podieľajú aj protilátkové aj bunkové mechanizmy. V plazme chorých možno detegovať anti-melanocytové protilátky triedy IgG, ktoré v súčinnosti s komplementom deštruujú terčové bunky. Podobne v koži sa identifikovali CLA2-pozitívne T-lymfocyty, aj pomocné, CD4+, ale viac cytotoxické, CD8+ (CTL), ktoré boli tak isto schopné usmrcovať melanocyty. In vitro analýza T-lymfocytov získaných z vitiligóznej kože dokázala, že tieto produkujú cytokíny patriace k TH1-polarizovanej skupine buniek. V ložiskách sa nachádzali aj makrofágy, ktoré sa na imunopatologických procesoch podieľajú svojou produkciou NO. Z antigénov, ktoré rozpoznávajú aj protilátky aj CTL sa identifikovali tyrozinázy, gp100 a MELAN-A/MART1. Predpokladá sa, že spúšťajúcim mechanizmom bude poškodenie kože, či už fyzikálne, alebo biologické, ktoré spôsobí, že sa uvoľnia melanocytové antigény, ktoré potom stimulujú autoreaktívne T-lymfocyty, ktoré sa ukazujú v celej imunopatogenéze choroby ako najpodstatnejšie (9, 17).
Prebiotics and their effects on gut microflora
Ebringer, L.
Ústav bunkovej biológie Prírodovedeckej fakulty UK, Bratislava
Ferenčík, M.
Imunologický ústav Lekárskej fakulty UK a Neuroimunologický ústav SAV,
Bratislava
Mikeš, Z.
Klinika geriatrie Lekárskej fakulty UK, Bratislava
Ďuriš, I.
I. interná klinika Lekárskej fakulty UK, Bratislava
SÚHRN
Hlavným zdrojom výživy pre rast baktérií v hrubom čreve sú potravinové sacharidy nestráviteľné v hornej časti gastrointestinálneho traktu. Inulín a rôzne oligosacharidy sa nedávno dostali do povedomia ako neabsorbovateľné sacharidy s prebiotickými vlastnosťami. Inulín ako súčasť diéty významne zvyšuje populáciu mliečnych baktérií vrátane bifidobaktérií, na základe čoho sa predpokladá, že tieto zmeny sú zodpovedné za dobrý zdravotný stav čreva a celého organizmu. Inulín a oligofruktóza sú rýchlo a kompletne fermentované mikroflórou hrubého čreva, pričom hlavným produktom fermentácie je acetát a iné krátkoreťazcové mastné kyseliny. Mikroflóra, ktorá sa výdatne podieľa na zvyšovaní fekálnej biomasy, využíva na syntézu bielkovín amoniak, resp. jeho časť premieňa na amóniové ióny. Záujem o potravinovú vlákninu a rôzne neabsorbovateľné sacharidy sa rozšíril najmä o inulín a iné oligosacharidy v súvislosti s možnosťou ich potenciálneho využitia na prevenciu karcinogenézy, redukciu hladiny cholesterolu, imunostimuláciu a zvýšenú syntézu vitamínov. Inulín a iné rozpustné formy vlákniny zvyšujú aj absorpciu minerálov. Pod vplyvom probiotík a prebiotík dochádza k absorpcii elektrolytov vrátane vápnika aj v hrubom čreve, čím možno vysvetliť aj ich antiosteoporózový účinok.
Kľúčové slová: potravinová vláknina, mikroflóra gastrointestinálneho traktu, inulín, oligosacharidy, probiotiká, prebiotiká
SUMMARY
The principal substrates for gut bacterial growth are dietary carbohydrates that have escaped digestion in the upper gastrointestinal tract. Inulin and various oligosaccharides have attracted much attention recently as nonabsorbable carbohydrates with prebiotics properties. When inulin was added to a controlled diet it significantly increased the population of colonic lactic acid bacteria including bifidobacteria, and it has been proposed that these changes promote both colonic and systemic health through modification of the intestinal microflora. Inulin and oligofructose are rapidly and completely fermented by the colonic microflora with the production of acetate and other short-chain fatty acids. They increase the fecal biomass, and doing so, entrap ammonia for bacterial protein synthesis or for the conversion to the ammonium ion. As with dietary fiber and other nonabsorbable carbohydrates, there is also interest in inulin and oligosaccharides from the standpoint of inhibition of colonic carcinogenesis, blood cholesterol reduction, immune stimulation and enhanced vitamin synthesis. Inulin and other soluble forms of fiber often has been found to improve absorption of minerals. This may reflect absorption of electrolytes from the large intestine. This is an explanation of the antiosteoporetic activity of probiotics and prebiotics.
Key words: dietary fiber, microflora of gastrointestinal tract, inulin, oligosaccharides, probiotics, prebiotics
Botulinum Toxin in dermatology
Novotná, A.
Ústav lekárskej kozmetiky, Bratislava
SÚHRN
Použitie botulotoxínu pri vyrovnávaní tvárových vrások paralýzou určitých tvárových svalov je výhodné pre pacienta aj pre lekára a počet zákrokov narastá. Ide o neinvazívnu, bezpečnú metódu bez rizika vzniku stálych komplikácií s dobrým pomerom medzi rizikom a stupňom dosiahnutia efektu.
Kľúčové slová: botulotoxín, vrásky, hyperhidróza
SUMMARY
The use of botulinum toxin for improving facial rhytides by paralysing selected facial muscles is gaining acceptance by both patients as well as physicians with unprecendenten speed. Altough it is a remarkably effective and safe therapy without permanent deleterious side effects and acceptable risk to benefit ratio.
Key words: Botulinum Toxin, facial wrinkles, Hyperhidrosis
Vulvovaginal dyscomfort
Miertušová, S., Šimaljaková, M.
1-dermatovenerologická klinika Lekárskej fakulty UK Fakultnej nemocnice,
Bratislava
SÚHRN
Chronický vulvovaginálny dyskomfort – vulvodýnia je charakterizovaná pocitmi pálenia, pichania, dráždenia a suchosti v oblasti vagíny a vulvy. Kým v minulosti sa predpokladal psychosomatický pôvod tohto ochorenia, dnes ju možno rozdeliť na štyri klinické subtypy: 1. cyklická vulvovaginitída s možnou asociáciou s infekciou alebo hypersenzitivitou voči Candide albicans, 2. vulva-vestibulitis: ohraničená bolestivosť pošvového vchodu spôsobená zápalom vývodov vestibulárnych žliaz a mikropapilomatózou sliznice vestibula, 3. dermatózy vulvy: rôzne ochorenia, najčastejšie kontaktná dermatitída a autoimúnne ochorenia, 4. esenciálna vulvodýnia: funkčná porucha bez somatického podkladu. Príčiny tohto ochorenia sú multifaktoriálne, preto je na ich odhalenie a odstránenie potrebná interdisciplinárna spolupráca.
Kľúčové slová: vulvodýnia, vulvovaginitída, dermatózy vulvy
SUMMARY
Chronic vulvovaginal dyskomfort- vulvodynia is characterized by patient’s complaint of burning, stinging, irritation and dryness in the vaginal and vulvar area. In the past it was believed, that its origin was psychosomatic, but now we identify four clinical subtypes. 1. Cyclic vulvitis with possible assotiation with infection or hypersensitivity to Candida albicans, 2. Vulva- vestibulitis: located pain of vaginal orifice caused by inflammation of ostia of vestibular glands and mikropapillomatosis of the vestibular mucous membrane, 3. Vulvar dermatoses: various disorders, most frequently contact dermatitis and autoimmune disorders, 4. Essential vulvodynia: functional disorder without somatic reason. The causes of this disorder are multifactorial, so there is necessary the inter-disciplinar collaboration for revealing and resolution of them.
Key words: vulvodynia, vulvovaginitis, vulva dermatoses
Anti-cytokine (biological) treatment, perspective by treatment psoriasis and psoriatic arthritis
Krpčiar, M.
Reumatologická ambulancia, Poliklinika Senica
SÚHRN
Psoriatická artritída a psoriáza sú chorobné jednotky, pri ktorých sa proinflamatórny cytokín faktor nekrotizujúci nádor alfa (TNF-a vyskytuje vo zvýšenej koncentrácii v kĺboch aj v koži. TNF-a hrá kľúčovú úlohu v patogenéze psoriázy aj psoriatickej artritídy. Spoločná stratégia neutralizácie TNF-a sa odohráva prostredníctvom monoklonových protilátok anti-TNF-a (infliximab), alebo prostredníctvom solubilných receptorov TNF (etanercept). Infliximab a etanercept poskytujú pacientom so psoriatickou artritídou a psoriázou novú možnosť v terapii ich ochorenia.
Kľúčové slová: psoriáza, psoriatická artritída, patogenéza, anticytokínová liečba, infliximab, etanercept
SUMMARY
Psoriatic arthritis and psoriasis are disease states in which tumor necrosis factor-alfa, a proinflammatory cytokine, is present in increased concentrations in joints and in the skin. TNF-a plays a key role in psoriasis and psoriatic arthritis pathogenesis. The most common strategies to neutralize TNF-a are through the administration of monoclonal antibodies to TNF-a (infliximab), or through the administration of solubile TNF receptor molecules (etanercept). Infliximab and etanercept offer patients with psoriatic arthritis and psoriasis a new therapeutic option for control of their disease.
Key words: psoriasis, psoriatic arthritis, pathogenesis, anti-cytokine treatment, infliximab, etanercept
New registration dermatologic in Slovak Republic
Radová, K.
Katedra organizácie a riadenia farmácie FaF UK, Bratislava
V práci sú uvedené dermatologiká, ktoré boli zaregistrované Štátnym ústavom kontroly liečiv v rokoch 2000 a 2001. Prehľad liečiv je rozšírený o topické prípravky, ktoré sa rovnako používajú pri kožných ochoreniach, ale podľa ATC delenia sú uvedené v iných skupinách. V danom období sa zaregistroval len jeden takýto prípravok zo skupiny varia, ktorý je uvedený na konci prehľadu.
D01AC02 DAKTARIN aer. der. 1 x 100 g
03AX REGRANEX gel 1x15g 0,01 %
D07AB10
AFLODERM crm. 1 x 20g
AFLODERM crm. 1 x 40g
AFLODERM ung. 1 x 20g
AFLODERM ung. 1 x 40g
D10AF02 INDERM sol. der. 1 x 50 ml
D01BA02
BRINAF 125 tbl. 14 x 125 mg
BRINAF 125 tbl. 28 x 125 mg
BRINAF 250 tbl. 14 x 125 mg
BRINAF 250 tbl. 28 x 125 mg
D01BA02
TERBISIL 250mg tbl. 14 x 250 mg
TERBISIL 250mg tbl. 28 x 250 mg
TERBISIL KID tbl. 14 x 125 mg
D06AX09
BACTROBAN CREAM crm. 1 x 1 g
BACTROBAN CREAM crm. 1 x 15 g
BACTROBAN CREAM crm. 1 x 30 g
D06BB01 APRIDIN 10 % GEL gel 1 x 5 g
D10AF52 AKNEMYCIN PLUS sol. der. 1 x 25 ml
D01BB52
CATHEJELL LIDOCAIN gel urt. 5 x 8,5 mg
CATHEJELL LIDOCAIN gel urt. 28 x 8,5 mg
CATHEJELL LIDOCAIN gel urt. 5 x 12,5 mg
CATHEJELL LIDOCAIN gel urt. 25 x 12,5 mg
V11
CALENDUMED SALBE ung. 20 g
CALENDUMED SALBE ung. 50 g
Kontaktná adresa:
PharmDr. Kornélia Radová
Katedra organizácie a riadenia farmácie FaF UK
Kalinčiakova ul. 8, 832 32 Bratislava
Active substances of oats
Košťálová, D.
Katedra farmakognózie a botaniky Farmaceutickej fakulty UK, Bratislava
Doležalová, A.
1-dermatovenerologická klinika Fakultnej nemocnice, Bratislava
SÚHRN
Nie je jednoduché poznať izolované účinné obsahové látky prírodných zdrojov, napr. aj ovsa tak, aby sa mohli efektívne zaradiť do prípravkov starostlivosti o pokožku. Ovos s vysokou nutričnou hodnotou a obsahom vitamínov je už dlho známy nielen ako zdroj energie, ale aj ako účinná látka v medicíne. Jeho antiiritačné vlastnosti a účinky zamerané na liečbu rán môžu viesť k ukľudňujúcemu efektu na koži.
Kľúčové slová: ovos, antiiritačné a ukľudňujúce účinky, protizápalový účinok, liečba rán
SUMMARY
It is not usually the easiest thing in the world to isolate the active substances in a natural material – oats in this case – and to use them effectively in personal-care products. Oatmeal, with its high nutritional value and vitamin content, has for years been known not only as a source of energy and strenngth but also as a medicinal product. Its anti-irritant and wound healing properties have even moved to the soothing effects on the skin.
Key words: oats, anti-irritant and soothing effects, antiphlogistic activity, wound healing
Atopická dermatitida (atopický ekzém) je chronické zánětlivé rekurentní onemocnění kůže. Atopická dermatitida (AD) začíná v časném dětství a přetrvává do vyššího věku, kdy ale může spontánně skončit. Akutní kožní léze se projevuje intenzivním svěděním (pruritus), papulkami a puchýřky nasedajícími na zanícenou, zarudlou kůži (erytém). V chronické fázi onemocnění je kůže ztluštělá (“lichenifikovaná”), suchá, posetá fibrotickými pláty a je zvýšeně citlivá na vstup infekce (Staphylococcus aureus, herpes virus, dermatofyty). Chronická fáze atopické dermatitidy přechází často do fáze akutní, nejčastěji po iritujícím zevním podnětu. Atopická dermatitida je jedním z projevů atopie, vrozeného imunopatologického systémového onemocnění. Proto bývá AD velmi často komplikována v pozdějším věku vývojem asthma bronchiale, alergickou rýmou nebo alergickým onemocněním zažívacího traktu (gastroenteropatií). Při atopii mají nemocní vrozený sklon ke zvýšené tvorbě imunoglobulinu E (IgE) po stimulaci běžnými organickými alergeny. Hlavním příznakem akutní fáze AD při histologickém vyšetření kůže postižené AD je zvýšený počet žírných buněk a pomocných lymfocytů (helper) typu TH2. V krvi je zvýšená koncentrace histaminu, imunoglobulinu E (IgE) a eozinofilů. V akutní fázi AD stoupá vylučování prozánětlivých cytokinů IL-4, IL-5 a IL-3 pomocnými lymfocyty typu TH2. Chronická fáze onemocnění nasedá na fázi akutní. Při histologickém vyšetření najdeme v kůži infiltráty žírných buněk, eozinofilů a pomocných lymfocytů typu TH1. Změní se také druh vylučovaných cytokinů. Klesá vylučování cytokinů IL-13 a IL-4 a stoupá vylučování cytokinu IL-12 a protizánětlivě působícího interferonu g (IFN-g). Vlivem produkce cytokinu IL-12 se dále posunuje poměr převažujících lymfocytů TH2 ve prospěch lymfocytů TH1, které produkují IFN-g (switch TH2/TH1, down regulace TH2). Za hlavní příčinu atopie se dnes považuje porucha regulace při vývoji kmenů pomocných lymfocytů typu TH2 a TH1, která je dána geneticky, ale kterou lze různými zásahy ovlivnit. Vlastní příčinou patologických reakcí v kůži při AD je uvolňování primárního prozánětlivého mediátoru histaminu ze žírných buněk a bazofilů a uvolňování sekundárních mediátorů (cytokiny, leukotrieny, neuropeptidy) z neutrofilů, eozinofilů a monocytů. Vyvolávající příčinou klinických projevů AD je nespecifický podnět. Jde zpravidla o látky (alergeny) přijímané potravou (potravinová alergie) a v menším počtu případů o aeroalergeny vstupující do organismu plícemi. Významnou roli spouštěcího agens hrají mikroby atakující kůži, ale i vlivy psychické, např. silný stres. Je podstatné, že v kůži osoby trpící atopií stoupá při podráždění koncentrace histaminu více než u osoby zdravé, a dále že práh pro svědění (itch threshold) je při atopii snížený. (1, 2)
Jaké místo má a může mít cetirizin při léčbě a prevenci AD nebo obecně atopie? Vyplývá to jednak z dominantních klinických příznaků akutní fáze AD, a také ze silně zjednodušeného schématu průběhu a vývoje AD, které jsme již uvedli výše. Ve hře je akutní zánět kůže, erytém a silně obtěžující svědění, které snižuje kvalitu života pacienta zejména v noci a ruší jeho spánek. Dále se jedná o kožní infiltráty žírných buněk a bazofilních granulocytů, eozinofilů a monocytů, které mají právě při AD zvýšenou schopnost uvolňovat histamin a sekundární mediátory zánětu. Otevírá se také otázka, do jaké míry by mohl cetirizin zasáhnout do dysregulace vývoje pomocných lymfocytů TH1/TH2, a snížit tak pravděpodobnost vývoje klinicky manifestního atopického onemocnění.
Cetirizin je vysoce účinné antihistaminikum II. generace s minimálními nežádoucími vedlejšími účinky. Cetirizin blokuje v první řadě histaminové receptory H1, a tím zabrání účinku histaminu, který se během alergické reakce uvolní ze žírných buněk a bazofilních leukocytů. Cetirizin dále blokuje liberaci mediátorů z mastocytů, neutrofilů, eozinofilů, monocytů a bazofilů v pozdní fázi alergické reakce. Inhibuje dále chemotaxi eozinofilů a průnik dalších buněčných elementů do ložiska zánětu. Cetirizin blokuje receptory H1 dlouhodobě, účinně a selektivně. Neváže se na receptory serotoninové, a nemá proto ve srovnání s jinými antihistaminiky, zejména první generace, sedativní účinky. Maximální koncentrace v krvi cca 250 – 600 mg/l dosáhneme při perorálním podání (10 mg) za 30 – 60 minut. Cetirizin se váže z 93 % na plasmatické bílkoviny a jeho biologický poločas je cca 7 – 10 hodin u zdravých osob. U starších osob se biologický poločas prodlužuje na 12 hodin, při ledvinné nedostatečnosti až na 20 hodin. (3) Cetirizin se nemetabolizuje jaterními cytochromy, a proto se při jeho podání nemusíme obávat interakce s jinými léky. Bylo to prokázáno ve srovnávací studii s terfenadinem, loratadinem, astemizolem a mizolastinem. Cytochrom P-450 CYP 3A4 byl postupně nejvíce inhibován terfenadinem, astemizolem a loratadinem. Loratadin se navíc váže na isoenzym CYP 2C19 a 2D6. Vazbou jmenovaných antihistaminik na jaterní cytochromy se např. zvyšuje koncentrace antifungicid a makrolidových antibiotik v plasmě. (4) Další předností cetirizinu ve srovnání s ostatními antihistaminiky je skutečnost, že neblokuje funkci draslíkového kanálu srdečních buněk.
Při pokusech in vitro provedených na molekulární úrovni blokoval terfenadin v koncentraci srovnatelné s cetirizinem draslíkový proud buněk přibližně z 80 %, loratadin ze 40 %. (5) Výsledky byly potvrzeny experimentem na izolovaném preparátu podle Langendorfa. Cetirizin nevyvolal komorovou tachykardii (torsades de pointes), astemizol ano. (6) Riziko komorových arytmií u různých antihistaminik bylo dále srovnáváno na velké skupině 197 425 osob, z nichž 513 012 bylo léčeno antihistaminiky. Relativní riziko (RR) pro astemizol bylo 19,0, pro terfenadin 2,12. Komorové arytmie po cetirizinu nebyly zaznamenány. (7) Bezpečnost léčby cetirizinem v dávce 5 mg třikrát týdně byla potvrzena i u nemocných v konečné fázi ledvinného selhání, kteří byli závislí na hemodialýze. (8) Patrně nejpádnější důkaz o bezpečnosti léčby cetirizinem přinesla studie ETAC (Early Treatment of the Atopic Child), ve které bylo léčeno 399 dětí ve věku 12 – 24 měsíců denní dávkou 0,25 mg cetirizinu per os po dobu 18 měsíců. U dětí nebyly zaznamenány nežádoucí účinky ve spojitosti s léčbou, pokud jde o chování (somnolence, nespavost, emocionální labilita), změny na elektrokardiogramu (délka intervalu QTc). Nezměnily se ani laboratorní testy (jaterní transaminázy). (9)
CETIRIZIN a kožní testy – srovnání s jinými antihistaminiky II. generace
Jedním z hlavních příznaků při atopických onemocněních kůže je zvýšená schopnost uvolnění histaminu při zevních podnětech, a tím i zvýšený obsah histaminu ve tkáni. Z hlediska léčby atopických onemocnění kůže (atopická dermatitis) je proto důležitou schopností léku blokovat účinky uvolněného histaminu do tkáně. Vyšší účinnost cetirizinu ve srovnání s jinými antihistaminiky II. generace byla prokázána kožními testy ve třech klinických studiích. V randomizované, překřížené, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii provedené na zdravých dobrovolnících srovnávali její autoři účinky šesti antihistaminik II. generace. (10) Po epikutánním kožním testu (“prick test”) kapkou histaminu v ředění 100 mg/ml byla podána antihistaminika v obvyklých doporučených léčebných dávkách. Za 4 hodiny došlo, ve srov- nání s počáteční reakcí, ke zmenšení plochy zarudnutí po cetirizinu o 97 %, po terfenadinu o 89 %, po fexofenadinu o 80 %, po epinastinu o 75 %, po ebastinu o 58 % a po loratadinu o 53 %. Po podání placeba zaujímala ještě za 24 hodin od testu plocha zarudnutí 72 % výchozí velikosti. Obdobný výsledek byl získán při hodnocení plochy pupenu. Ta se zmenšila opět nejvíce po podání cetirizinu. Inhibice erytému o více než 96 % bylo dosaženo u více než 90 % osob testovaných s cetirizinem. U ostatních antihistaminik byla zaznamenána inhibice přibližně u 50 % osob.
V další randomizované, překřížené, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii byl antihistaminový účinek cetirizinu srovnáván u zdravých dobrovolníků s loratidinem. (11) Kožní intradermální test byl proveden histaminem (100 mmol histaminu v 0,02 ml roztoku). Dávka levocetirizinu (5 mg per os) snížila ve srovnání s placebem významn. rozsah erytému o 60 %, pupenu o 68 % a pocitu svědění (měřeného vizuální škálou) o 91 % (P < 0,001). Výsledek získaný po aplikaci 10 mg loratadinu per os byl ve srovnání s placebem statisticky nevýznamný.
Cetirizin prokázal vysokou antihistaminovou účinnost také u osob s atopickým kožním onemocněním. (12) Stalo se tak u skupiny patnácti devítiletých alergických dětí v randomizované, dvojitě slepé, překřížené, placebem kontrolované studii. Cetirizin i loratadin byly podány per os v dávce 10 mg. Reakce po kožním histaminovém testu potlačil cetirizin v signifikantně větším rozsahu než loratadin v intervalu již do první hodiny po provedení testu. Účinek cetirizinu přetrvával až do 24. hodiny.
Dalším mediátorem, který se uplatňuje při atopických onemocněních kůže, je bradykinin. Protizánětlivý účinek cetirizinu byl sledován v randomizované, dvojitě slepé, překřížené, placebem kontrolované studii u pacientů s atopickým ekzémem. (13) Tři dny před testem dostávali probandi cetirizin v dávce 10 mg per os. Epikutánní (prick) a intradermální kožní test byly provedeny bradykininem (20 nmol/ml pro intradermální test a 100 mg/ml pro epikutánní test) a histaminem (100 mg/ml a 100 mg/ml). Kožní reakce na bradykinin byla menší než na histamin. Přitom reakce na intradermální podání bradykininu byla čtyřikrát až šestkrát větší než reakce při podání epikutánním. Cetirizin ve srovnání s placebem snížil plochu erytémů po bradykininovém testu při intradermálním testu o 80 % a při testu epikutánním o 94 %. Došlo také ke snížení ploch pupenu o 70 % a 65 %. Výsledek je signifikantní (P < 0,01).
Z uvedených výsledků plyne, že cetirizin potlačuje kožní reakci na histamin nejvíce ze všech dosud známých antihistaminik II. generace, a dále že je schopen potlačit i zánětlivou reakci vyvolanou bradykininem.
CETIRIZIN při léčbě atopické dermatitidy (atopického ekzému) a alergických onemocnění kůže (akutní urticaria)
Atopický ekzém
V randomizované, dvojitě slepé studii kontrolované placebem byla po 8 týdnů sledována léčba cetirizinem u dvanáctiletých dětí trpících atopickým ekzé- mem. (14). Cetirizin byl aplikován v denní dávce 5 mg/kg (hmotnost do 30 kg) a 10 mg (hmotnost nad 30 kg) per os. Pomocí arbitrárně zvolených škál byl sledován ústup akutních příznaků dermatitidy. Největšího zlepšení léčbou bylo dosaženo při hodnocení svědění (pruritus). Cetirizin měl menší – i když proti placebu průkazný – statisticky významný léčebný účinek na rozsah erytému a dalších kožních projevů onemocnění (puchýřnatění, papuly, exkoriace).
V další studii, provedené .eskými autory, byl sledován účinek cetirizinu v dávce 5 mg denně u skupiny 80 dětí ve věku od 2 do 12 let, které trpěly akutním atopickým ekzémem nebo jeho akutní exacerbací. (15). Jedna skupina dětí byla léčena jen zevně kortikoidem prednikarbatem (mast), druhá prednikarbatem v kombinaci s denní dávkou cetirizinu 5 mg per os. Hodnotil se rozsah erytému, infiltrátu a exkoriace čtyřstupňovou klasifikační škálou. Účinek léčby byl rychlý. Již za tři dny se snížilo skóre při léčbě prednikarbatem o 37,5 %, při léčbě kombinované s cetirizinem o 44,6 %. Právě u této skupiny se na snížení skóre významn. podílel ústup pruritu a počtu čerstvých exkoriací. Všechny děti reagovaly pozitivně na léčbu. K úplnému ústupu příznaků došlo při léčbě prednikarbatem u 32 dětí (80 %), při léčbě kombinované u 36 dětí (90 %). Exkoriace se snížily při léčbě prednikarbatem u 92 % dětí, při léčbě kombinované u 100 % dětí. Autoři uzavírají studii konstatováním, že prednikarbat je účinným lékem pro krátkodobou terapii. Současné podávání cetirizinu má přínos především z důvodů výrazného antiprurigózního a antialergického působení.
S výsledky uvedených studií souhlasí závěr studie, shrnující výsledky obsažené v přehledu MEDLINE v letech 1980 až 1997. (16). Pokud jde o obor dermatologie, cetirizin se osvědčil jako lék potlačující urticarii (agioedém) a pruritus při atopickém ekzému. Úspěchu bylo dosahováno perorální dávkou 10 mg denně, ale v určitých případech ji bylo třeba zvýšit až na 40 mg denně. Je proto nezbytné hledat individuální dávku ke zmírnění příznaků.
CETIRIZIN a imunomodulace při alergickém onemocnění kůže
V předchozích studiích šlo o bezprostřední efekt cetirizinu na útlum aktivity zánětlivých mediátorů v kůži při atopickém onemocnění. Otevřela se ovšem i otázka, zda může cetirizin také ovlivnit buněčnou imunitu kůže, konkrétně charakter buněk produkujících mediátory zánětu.
Zcela nedávno byla publikována práce věnovaná výzkumu psoriázy. (17) V psoriatických plátech je obsažen velký počet žírných buněk, které udržují chronický průběh choroby vylučováním prozánětlivých mediátorů (histamin, proteoglykan, proteinázy a cytokiny). Do studie bylo zařazeno 19 psoriatických pacientů, z nichž polovina byla léčena cetirizinem v dávce 10 mg třikrát denně po 15 dnů, druhá polovina dostávala placebo. U léčené skupiny se snížil rozptyl skóre určující intenzitu onemocnění (PASI) na 3,8 až 1,8 bodů, u skupiny placebové byl rozptyl skóre významn. vyšší, 5,0 – 3,4 bodů. Cetirizin ve srovnání s placebem významně snížil (P = 0,02) také počet perivaskulárně uložených žírných buněk a vedl ke klinickému zmírnění erytému. Autoři hodnotí výsledek jako důkaz, že cetirizin má imunofarmakologickou schopnost modulovat charakter buněčného infiltrátu při psoriáze. O vlivu schopnosti cetirizinu dlouhodobě modulovat buněčnou reaktivitu kůže svědčí mimo jiné i studie ETAC. (18). Ve skupině 399 dětí ve věku od 12 do 24 měsíců s atopickou dermatitidou léčených denní dávkou cetirizinu 0,25 mg došlo během 18 měsíců v 5,8 % případů k akutní epizodě urticarie, zatímco v placebové skupině 396 dětí byl výskyt urticarie významně častější, v 16,2 % případů (P < 0,001). Během šesti měsíců došlo u léčeného dítěte k jedné epizodě čtyřikrát, u dítěte neléčeného šestkrát. Rozdíl je nesignifikantní. Pokud ale léčba cetirizinem trvala 18 měsíců, rozdíl se významně zvětšil. U léčených dětí došlo k jedné epizodě dvacetkrát, u nelé.ených padesátkrát. Z výsledku lze usuzovat, že právě dlouhodobá léčba cetirizinem změnila určitým způsobem reaktivitu atopicky postižené kůže. Cetirizin má zřejmě nejen antihistaminové a “antimediátorové” vlastnosti, ale mění při delším podávání imunomodulací reaktivitu atopické kůže. Zda jde o zásah do poměru pomocných lymfocytů TH1 a TH2 nebo počtu žírných buněk, nelze zatím říci.
Závěr
Cetirizin, nové antihistaminikum II. generace, má ze všech dosud klinicky používaných preparátů největší antihistaminový účinek, prokázaný provokačními kožními testy. Poměr účinnost/nežádoucí vedlejší účinky je u cetirizinu největší. Cetirizin současně tlumí místní zánětlivou reakci i při bradykininovém testu, nemá tedy jen účinek antihistaminový. Cetirizin má, s ohledem na uvedené skutečnosti, významný a klinický prokázaný léčebný účinek při tlumení akutní exacerbace atopické dermatitidy (ekzému). Léčba cetirizinem přináší pacientům úlevu potlačením příznaků svědění a zarudnutí kůže, příznaků, které nejvíce znepříjemňují život nemocného. Léčebný úči- nek cetirizinu byl prokázán i při potlačení příznaků chronické fáze atopické dermatitidy (ekzému). Dosavadní výsledky naznačují, že cetirizin má, zejména při dlouhodobé léčbě nebo při léčbě vyššími dávkami, imunomodulační vliv na buněčnou skladbu imunitně kompetentních buněk kůže. Léčba atopické dermatitidy je velmi nesnadná a dlouhodobou aplikací glukokortikoidů nemožná (atrofie kůže!). Krátkodobá aplikace cetirizinu při akutních epizodách atopické dermatitidy, včetně výskytu urtikarie, nebo dlouhodobá léčba zaměřená na zásah do vlastní patogeneze choroby dává nepochybně slibné šance na léčebný úspěch ő tím spíše, že léčba cetirizinem je zcela neškodná a nevede k interakcím s jinými léčivy.
Klinika popálenín a rekonštrukčnej. chirurgie, VSŽ Nemocnica, a.s., Košice- Šaca
Každé násilné porušenie kože, spôsobené úrazom alebo chirurgickým zákrokom, sa zhojí jazvou. Jej rozsah a vzhľad závisí od mnohých okolností. U predisponovaných jedincov je proces hojenia spojený s nadprodukciou základnej hmoty, resp. nadmerným hojením, ktoré má za následok vznik hypertrofickej jazvy. Vykoľajenie hojenia napriek neustálemu výskumu zatiaľ nebolo dostatočne vysvetlené, a preto aj liečba hypertrofických jaziev a keloidov nie je vždy uspokojivá. Klinika popálenín a rekonštrukčnej chirurgie v Košiciach – Šaci od roku 1971 liečila viac ako 16 tisíc rozsiahlych termických úrazov a skúsenosti s liečbou jaziev v klinickej, ale aj experimentálnej oblasti patria k dôležitej náplni liečebno-preventívnej starostlivosti.
V roku 1987 Firma Biomed-Science vyvinula produkt z polydimetylsiloxanu (silikónu) a polytetrafluoretylénu (teflónu) materiál, ktorý v neskorších rokoch bol zjednodušene nazvaný silón, a ktorý mal veľmi pozitívne účinky na liečenie jaziev.
Od roku 1999 sme na klinike skúšali a overovali aplikáciu silikónovej náplaste EpiDerm v kombinácii s tlakovou liečbou. Pre porovnanie sme zvolili dovtedy používanú liečbu aplikácie masti Contractubex s tlakovou bandážou.
Mancini v r. 1962 a Peacock v r. 1970 definovali jazvu ako hypertrofickú, ak je jazva nad úrovňou kože a zároveň zostáva v kontúrach pôvodnej lézie a ako keloid, ak rastie nad úrovňou kože, ale proliferuje poza hranice lézie. Na rozdiel od keloidu, podliehajú hypertrofické jazvy prinajmenšom parciálnej spontánnej regresii počas rôzne dlhého obdobia a často sú spojené s kontraktúrami. Naviac, väčšina z nich sa po chirurgickej excízii znova neobjaví, pričom keloidy majú tendenciu k návratu.
Hypertrofické jazvy a keloidy sa vytvárajú len u ľudí, rovnako u mužov a žien, s vyššou incidenciou v druhej dekáde života. Percentuálne vznikne hypertrofická jazva po operácii asi u 36–68 % pacientov, po popálení u 33–91 % pacientov, v závislosti od hĺbky popálenia. Predná plocha hrudníka, ušné lalôčiky, ramená a brada majú vysokú tendenciu k tvorbe keloidov, kým očné viečka, genitálie, dlane, chodidlá nôh, rohovka a sliznice sú postihované minimálne.
Podľa Cunninghama prebieha hojenie rán v štyroch štádiách:
Každé z týchto štádií má vplyv na charakter jazvy, ale 4. maturačné štádium je najdôležitejšie, ak operácia bola vykonaná lege artis a hojenie per primam.
Klinika popálenín v rámci výskumu prevencie a liečby jaziev od r.1999 skúšala výrobok Epiderm – silikónovú náplasť firmy Biodermis (Las Vegas, USA). Silikónová náplasť v kombinácii s tlakovou platňou na povrchu predstavuje ideálny kryt na liečbu jaziev, ktorú je možné aplikovať v závislosti od hojenia od 7.- 14. dňa po úraze, resp. operácii. U 127 pacientov s rôznymi typmi jaziev bol použitý Epiderm od 7. dňa do 12-tich mesiacov. Doba aplikácie je 6-23 h denne. U rozsiahlejších plôch po popálení, ale aj u jaziev po iných operačných výkonoch a poraneniach v miestach, kde je možné vyvinúť tlak, bol Epiderm kombinovaný s tlakovou liečbou – elastickou bandážou. Zo záverečného hodnotenia bolo vynechaných 29 pacientov, ktorí z rôznych dôvodov neprišli na opakovanú kontrolu, resp. prerušili liečbu z iných príčin. Celkom 98 pacientov bolo vyhodnotených podľa kritérií pre hodnotenie jaziev, kde boli merané parametre ako plošný rozsah jazvy, hrúbka jazvy, resp. jej prominencia nad okolie, farebné zmeny a vláčnosť. Zároveň bolo posúdené subjektívne hodnotenie jazvy pacientom pred a po liečbe.
Z 98 pacientov 73 vykazovalo po liečbe v priebehu 6 mesiacov výrazné objektívne a subjektívne zlepšenie jazvy (74,5 %), 11 pacientov vykazovalo čiastočné zlepšenie, t.j. aj po 6 mesiacoch pretrvávali ešte farebné zmeny, prípadne nespokojnosť pacienta so vzhľadom jazvy (11,2 %). U 14-tich pacientov (14,3 %) nedošlo k zlepšeniu, resp. pretrvávali určité ťažkosti, ako aj hrúbka jazvy. U dvoch pacientov bola liečba krátkodobo prerušená pre vznik dermatitídy pod silikónovou náplasťou. Táto ustúpila po vysadení liečby v priebehu 5 dní. Po tomto čase bola aplikácia silikónu obnovená bez komplikácií.
Podmienky pre esteticky akceptovateľné jazvy
Obzvlášť treba dbať na nasledujúce body:
Záver
Klinika popálenín zúročuje svoje 30-ročné skúsenosti v liečbe jaziev. Na základe týchto skúseností urobila aj výskum v oblasti použitia silikónových náplastí Epiderm v kombinácii s tlakovou liečbou u 127 pacientov.
U 74,5 % bolo dosiahnuté výrazné zlepšenie, u 11,2 % čiastočné zlepšenie po liečbe, ktorá trvala 6 – 12 mesiacov. V kombinácii s gélom Xeragel tento prípravok predstavuje výraznú pomoc v liečbe hypertrofických a keloidných jaziev. Nežiaduce účinky neboli zistené, krátkodobé prerušenie liečby sme zaznamenali u 2 pacientov v dôsledku lokálnej dermatitídy, ktorá ustúpila po dvoch, resp. troch dňoch. Epiderm v súčasnosti predstavuje jeden z mála silikónových dostupných prípravkov na liečbu hypertrofických jaziev. Jeho jedinou nevýhodou je, že zatiaľ nie je akceptovaný zdravotnými poisťovňami.
MUDr. Ján Babík, CSc.,
prednosta Kliniky popálenín
a rekonštrukčnej chirurgie
Európska legislatíva vyžaduje na výrobkoch označovanie senzibilizujúcich chemikálií s názvom: “Iritant, po kontakte môže spôsobiť senzibilizáciu kože”. Výrobky určené na spotrebu v domácnostiach ako detergenty na pranie a prípravky na umývanie riadu sú regulované v EÚ podľa Smernice pre nebezpečné prípravky (Dangerous Preparations Directive). Podľa tejto smernice sa výrobky označujú vtedy, ak obsahujú R 43 substanciu v koncentrácii vyššej ako 1 %. Na ochranu už senzibilizovaných osôb sa najnovšie vyžaduje uvádzať na balení s obsahom vyšším ako 0,1 % senzibilizátora, označenie: “Obsahuje ...názov látky. Môže vyvolať alergickú reakciu”. Táto varovná fráza má význam pre tých, ktorí vedia, že na uvedenú chemikáliu majú alergiu. Zároveň je upozorňujúca pre tých, ktorí nie sú senzibilizovaní a neznamená žiadnu doplňujúcu informáciu pre tých, ktorí nevedia na ktorú chemikáliu sú alergickí.
V novej vyhláške DPD chýba však koncepcia účinnosti chemickej látky, jej závislosť od dávky a prah účinnosti. Niektoré senzibilizátory sú veľmi silné: napríklad, 2,4 DNCB a spôsobujú alergickú kontaktnú dermatitídu už v nízkych koncentráciách.
Aby mali nové smernice význam pre konzumenta, diskutujú autori o niektorých problémoch:
Nové smernice pre DPD sa snažia byť prevenciou vzniku alergickej kontaktnej dermatitídy pre pacientov s alergiou na niektoré chemické látky. Senzibilizácia je však fenomén závislý od dávky a tak pre každú senzibilizujúcu látku a typ expozície kože budú vždy určité stupne, pri ktorých nevznikne alergická reakcia ani u senzibilizovaných osôb. Tieto stupne však pre mnohé alergény ešte nepoznáme. Z praktického pohľadu nie je podľa názoru autorov dôvod na nové označovanie prípravkov. Dodatok “môže vyvolať alergickú reakciu...” nie je relevantný pre viac ako 99 % konzumentov, ale v každom prípade v nich vyvolá určitý strach z prípravku. Nová legislatíva by sa mala preto uberať týmto smerom.
(Prameň: R. Roggeband, DA Basketter, AC de Groot, MK Robinson Labelling of skin sensitizers: the new European Dangerous Preparation Directive. Cotact Dermatitis 2001, 44, 321-324.)
MUDr. A. Doležalová
V Paríži sa uskutočnil v dňoch 1. až 5. júla 2002 20. svetový dermatologický kongres. Podujatie bolo veľkolepou akciou, ktorá si v histórii dermatovenerologických kongresov získala niekoľko prvenstiev. Či už to bolo počtom účastníkov, ktorých sa zúčastnilo 11 949 zo 144 krajín sveta, alebo 2895 prednáškami, alebo 1160 pozvanými prednáškami, ktoré sa uskutočnili v 218 vedeckých sekciách a na 22 satelitných sympóziách. Vo vedení vedeckých sekcií bolo 659 predsedov a prednášalo 1767 prednášateľov. “Najnovšie poznatky” boli náplňou 4 sekcií a venovali sa 24 dermatologickým a venerologickým okruhom, ktorým spolu venovali 8 hodín. Vysokú vedeckú úroveň zabezpečili prestížni prednášatelia z celého sveta, ktorí sa venovali budúcnosti a perspektíve dermatológie na svete na začiatku tretieho milénia.
Z programu kongresu sa vyberá veľmi ťažko, nakoľko jeho zásah bol veľmi široký a nevynechal ani jednu oblasť pôsobenia dermatológie a venerológie. Prednášky sympózia bolo treba vyberať si cielene a často sa to volilo veľmi ťažko, lebo témy boli pútavé a prinášali najnovšie poznatky v mnohých oblastiach odboru. Preto sa sústredím len na určitý okruh danej problematiky.
V poslednej dekáde sa urobili výrazné pokroky v regulovaní imunitnej odpovede. Terapeuticky sa ovplyvňujú imunologické deje, ktoré zahŕňajú prezentáciu antigénu, aktivitu adhezívnych molekúl a produkciu a uvoľňovanie cytokínov imunokompetentnými bunkami. V liečbe sa najprv uplatnila modulácia imunitnej a zápalovej odpovede prostredníctvom systémovo podávaných imunomodulátorov. Éra imunosupresívnych liekov v dermatológii sa začala zavedením cyklosporínu. Tento liek nachádza svoje uplatnenie najmä v liečbe ťažkých zápalových kožných ochorení, ale je neúčinný pri lokálnom používaní. Nové pokroky v biotechológii a v pochopení komplexu patomechanizmu zápalových kožných ochorení umožnili rozvoj nových terapeutických stratégií. Makrolidové deriváty majú menšiu molekulovú váhu v porovnaní s cyklosporínom, vďaka čomu dobre penetrujú do kože, kde lokálne imunosupresívne pôsobia na imunokompetentné bunky.
Imunomodulácii zápalových dermatóz sa venovala zvýšená pozornosť aj na tomto kongrese. Novú budúcnosť tohto typu liečby predstavujú imunosupresívne makrolidy, ktoré syntetizujú hubám podobné rôzne baktérie rodu Streptomyces. Naturálnymi produktmi sú takrolimus (FK 506, Prograf®, Protopic®) a sirolimus (rapamycín, Rapamune), zatiaľ čo pimekrolimus (ASM 981, Elidel®) je polosyntetický. Takrolimus a pimekrolimus inhibujú skorú aktiváciu T-buniek, čo vedie k inhibícii špecifickej odpovede na antigén a tiež k inhibícii nešpecifickej aktivácie T-buniek. Ďalšie terčové bunky sú bunky prezentujúce antigén a mastocyty. Sirolimus inhibuje bunkovú proliferáciu v neskorej fáze. Lokálny takrolimus a pimekrolimus sú vhodnými a účinnými preparátmi v manažmente atopickej dermatitídy a vhodné sú aj v liečbe psoriázy, ak sa používajú v oklúzií, ako to spomínajú niektoré klinické štúdie. Takrolimus vykazuje dobré výsledky aj v liečbe pyoderma gangrenosum a reumatoidných ulkusov, chronickej aktinickej dermatózy a tiež seboroickej dermatitídy. Lokálne imunomodulátory nepotláčajú syntézu kolagénu. Najčastejším nežiaducim účinkom pri ich lokálnom použití je pocit pálenia kože. Je potrebné vypracovať porovnávacie štúdie medzi pimekrolimom a takrolimom, ktoré majú rovnaké indikácie.
Lokálnym imunomodulátorom agonistom, ktorý umožňuje špecifickú a účinnú liečbu, je imiquimod, nukleozidový analóg, ktorý indukuje produkciu cytokínov a podporuje Th1 imunitnú odpoveď. Má antivírusovú a antitumoróznu aktivitu. Tento lokálny preparát predstavuje prvú generáciu tohto typu modifikovania imunitnej odpovedi. Imiquimod je silný induktor IFN-a, TNF-a a IL-12, ktoré produkujú dendritické bunky, makrofágy a monocyty. Lokálna aplikácia spôsobuje rýchlu a kontinuálnu indukciu naturálnych interferónov, zahrňujúc IFN-a1, 2, 5 a 8, ktoré sa lokalizujú len do miesta aplikácie. Pôsobí aj na prezentáciu antigénu. Využíva sa v liečbe infekcií vyvolaných humánnymi papilómovými vírusmi, v liečbe bazálneho karcinómu. Vhodný je na liečbu molluscum contagiosum, aktinických keratóz a keloidov a tiež spinocelulárneho karcinómu, melanómových metastáz, lentigo maligna a kutánneho T-bunkového lymfómu. Počas liečby sa nezistili systémové symptómy interferónovej toxicity. V mieste aplikácie sa môže vytvoriť dočasný mierny ekzematózny erytém, prípadne hyperpigmentácia. Resiquimod je analóg imiquimodu, ktorý je viac účinný, indukuje tvorbu cytokínov v 100-násobne nižšej koncentrácii. V ostatnom čase sa ukončila 2. fáza klinického pokusu v liečbe herpes genitalis s dobrými výsledkami.
Nové terapeutické možnosti sa objavujú vo využití účinku neuropeptidov. Interakcia medzi komponentami nervového systému a imunitným systémom je dobre známa. Špecifické receptory pre neuropeptidy sú exprimované na imunokompetentných bunkách a pôsobia ako silné modulátory imunitných a zápalových reakcií. Neuropeptid, hormón stimulujúci a-melanocyty (aMSH), inhibuje produkciu a aktivitu imunomodulučných a prozápalových cytokínov, znižuje expresiu kostimulačných molekúl na monocytoch a denritických bunkách a indukuje produkciu inhibítora IL-10. Na myšom modeli aMSH inhibuje senzibilizáciu a indukčnú fázu kontaktnej hypersenzitivity a indukuje hapténovú špecifickú toleranciu. Ďalšie pokusy na myšom modeli a kultúrach dendritických buniek poukázali na to, že aMSH môže byť v budúcnosti využitý v liečbe alergických kožných ochorení.
Ďalšou možnosťou imunomodulácie je použitie intravenóznych imunoglobulínov v liečbe Lyellového syndrómu, ale aj v liečbe pemfigu. V patogenéze toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) dochádza k masívnej apoptóze keratinocytov. Keratinocyty v kožných biopsiách TEN exprimujú značné množstvo FasL, ktorý indukuje apoptózu keratinocytov prostredníctvom Fas receptoru, ktorý je konštitučne exprimovaný na keratinocytoch. Fas receptor môže byť inhibovaný blokujúcimi protilátkami in vitro a preto môže byť terčom terapeutickej intervencie. Ľudské intravenózne imunoglobulínové preparáty (IVIG) obsahujú anti-Fas autoprotilátky, ktoré sú schopné inhibovať smrť keratinocytov indukovanú prostredníctvom Fas. Terapeutický účinok imunoglobulínových preparátov v liečbe Lyellovho syndrómu IVIG blokoval progresiu ochorenia v priebehu 24 –48 hodín.
Intravenózna imunoglobulínová liečba (IVIg) znižuje titer autoprotilátok proti desmogleínu–1 a desmogleínu-3 u pemphigus vulgaris a titer autoprotilátok proti desmogleínu-1 u pemphigus foliaceus. Pred začiatkom liečby mali všetci pacienti vysoký titer protilátok a všetky kontroly mali negatívny titer. Pokles titru protilátok bol štatisticky signifikantný a hladina titrov sa nedala detegovať 10 mesiacov po liečbe. Táto terapia sa odporúča ako adjuvantná liečba autoimunitných bulóznych dermatóz, čo umožňuje znížiť celkovú dávku kortikosteroidov. Systémové kortikosteroidy boli postupne vynechané a nastalo zníženie počtu relapsov ochorenia. Táto liečba je bezpečnou a účinnou alternatívnou modalitou liečby autoimunitných bulóznych dermatóz u pacientov, ktorí sú odkázaní na dlhodobú liečbu kortikosteroidmi a vyvíjajú sa u nich signifikantné vedľajšie účinky.
Pohľad na patogenézu psoriázy sa mení v období posledných 10 rokov. Dnes sa považuje psoriáza za T-bunkami sprostredkované zápalové autoimunitné ochorenie. Pochopenie patogenézy tohto ochorenia poskytuje nové terapeutické možnosti terčovej liečby so zásahom do reťazca imunopatogenetických dejov.
Terčovej imunoterapii namierenej na pamäťové efektorové T-bunky (CD45RO+), dôležitý zdroj patogenetických mediátorov, sa venovalo jedno zo satelitných sympózií. Alefacept (Amevive®, ľudský LFA-3IgG fúzny proteín) je nový selektívny biologický preparát, namierený na pamäťové efektorové T-bunky, na ktorých indukuje apoptózu. Priemerné trvanie odpovede na liečbu je dlhšie ako 7 mesiacov po ukončení terapeutického kurzu. U liečených pacientov nezistili systémovú imunosupresiu, orgánovú toxicitu alebo Rebound fenomén a opakované kurzy sa rovnako dobre tolerovali. Nový spôsob liečby je bezpečný a dobre tolerovaný. Okrem zlepšenia PASI skóre a kvality života preparát zlepšuje klinické skóre postihnutia kĺbov, tým že indukuje zmeny v synoviálnom tkanive, čo potvrdzuje úlohu aktivovaných T-buniek v patogenézu psoriatickej artritídy.
Ďalšou inováciou terapie psoriázy je vplyv na prozápalové cytokíny, a to na faktor nekrotizujúci tumor (TNF-a), ktorý taktiež zohráva kľúčovú úlohu v patogenéze psoriázy aj niektorých iných autoimunitných ochorení, ako je reumatoidná artritída, kde zodpovedá za poškodenie kĺbov. Zohráva dôležitú úlohu v rozvoji psoriatickej kožnej lézii a je prítomný vo vysokej koncentrácii v synoviálnej tekutine pacientov so psoriatickou artritídou. V USA existujú dva klinické inhibítory TNF- a : etanercept (rekombinovaný ľudský TNF receptor (p75), Fc fúzny proteín) a infliximab (chimerická myšia-ľudská monoklonová protilátka proti TNF). Obe látky viažu cirkulujúci TNF a tým pôsobia inhibične na cytokínovú kaskádu a následnú zápalovú odpoveď. Oba preparáty v monoterapii signifikantne zlepšujú PASI skóre a tiež kvalitu života. Zlepšujú aj prejavy psoriatickej artritídy. Satelitné sympózium oboznámilo účastníkov s klinickými skúsenosťami anti -TNF-a. Liečba má mierne suprimujúci účinok na imunitný systém, je však bezpečná s malým výskytom vedľajších účinkov. Vyžaduje si malý počet monitorovania. Je vysoko účinná a vhodná. Hlavnými indikáciami preparátu Infliximab je Crohnova choroba a reumatoidná artritída. V rokoch 1998 – 2002 bolo týmto preparátom liečených už 1/2 milióna pacientov. V indikačnej škále preparátu Etanercept je reumatoidná artritída (aj v kombinácii s MTX), juvenilná reumatoidná artritída, psoriatická artritída (aj v kombinácii s MTX). Používanie lieku sa začalo v roku 1996 a doteraz ním bolo liečených viac ako 100 tisíc pacientov. Veľké súbory pacientov potvrdili, že liečba anti-TNF je bezpečná a dobre tolerovaná. V liečbe psoriatickej artritídy sa v ostatnom čase začal používať aj infliximab so sľubnými výsledkami. Oba preparáty sa zavádzajú do liečby kožných prejavov psoriázy od miernej po ťažkú formu ochorenia.
Prvé klinické sledovania účinnosti perorálneho selektívneho retinoidu tazaroténu uviedli Lowe a kol. z USA. 12-týždňová liečba signifikantne zlepšila PASI skóre a preparát mal akceptovateľný bezpečnostný profil.
Lokálny selektívny retinoid predstavuje ďalšie nové možnosti v terapeutickom manažmente psoriázy. Tazarotén ukazuje dobrú účinnosť v liečbe psoriázy v kapilíciu a nové možnosti ovplyvnenia psoriázy nechtových platničiek.
Na niekoľkých podujatiach sa prednášky venovali výhodám kombinovanej liečby. Preparát daivobet, ktorý predstavuje kombináciu analógu vitamínu D calcipotriolu a kortikosteroidu betametasónu dipropionátu. Táto kombinácia má výhody v porovnaní s monoterapiou a prispieva k terapeutickým možnostiam liečby psoriázy. Výhody ďalšieho analógu vitamínu D calcitriolu v liečbe psoriázy rozoberalo ďalšie satelitné sympózium. Vhodný je najmä na liečbu psoriatických ložísk na “citlivých miestach” ako je tvár, hranica kapilícia a čela, retro-aurikulárne a flexurálne oblasti končatín. V týchto lokalitách má lepšiu účinnosť a znášanlivosť v porovnaní s calcipotriolom. Analógy vitamínu D sú vhodným kombinantom adjuvantnej antipsoriatickej liečby. Zlepšujú terapeutickú účinnosť zúčastnených liekov a znižujú možnosť rozvoja nežiaducich vedľajších účinkov, nakoľko znižujú dávkovanie. Kombinovaná liečba lokálneho kortikosteroidu s analógom vitamínu D má lepšiu účinnosť ako monoterapia. Odporúča sa nasledujúca schéma udržiavacej liečby: silný kortikosteroid spolu s analógom vitamínu D počas 2 týždňov, nasleduje víkendová liečba s kortikosteroidom a denná liečba analógom vitamínu D. Vhodná je aj kombinácia analógov vitamínu D s UVB, 311 nm UVB, prípadne PUVA. Analógy vitamínu D sú nestabilné po expozícii UV lúčom, a preto sa majú aplikovať po fototerapii. V liečbe ťažších foriem psoriázy sa osvedčila aj kombinácia systémovej liečby s analógmi vitamínu D, ako je cyklosporín, metotrexát a celkové retinoidy.
Bohatý odborný program doplňoval kultúrny a spoločenský program, ktorý priblížil Paríž účastníkom kongresu aj z tejto stránky. Francúzi boli priateľskí, príjemní a pohostinní. Na tento kongres budú všetci spomínať dlho s príjemným pocitom nielen odborného naplnenia, ale aj krátkym spoznaním krásneho a bohémskeho Paríža.
Doc. MUDr. Danka Švecová, PhD.
1.dermatovenerologická klinika LF UK a FN
Electronic Library of Scientific Literature - © Academic Electronic Press