Aktuality

V posledný januárový deň sa oficiálne skončil projekt 7RP EÚ nazvaný DevelopAKUre, na ktorom sa ako jeden z 12 partnerov konzorcia koordinovaného z Univerzity v Liverpoole podieľali aj pracovníci Oddelenia genetiky človeka Biomedicínskeho centra SAV. Zodpovednou riešiteľkou za BMC SAV bola Mgr. Andrea Zaťková, PhD.

Hlavným cieľom projektu, ktorý sa začal 1. novembra 2012, bolo testovať nitizinón ako potenciálny liek pre vrodenú poruchu metabolizmu, alkaptonúriu (AKU). Zaujímavosťou je, že práve toto dedičné zriedkavé ochorenie sa na Slovensku vyskytuje omnoho častejšie (1:19000), než je celosvetová frekvencia 1:250 000 až 1:1000000. Niekoľko mesiacov budú ešte pokračovať práce na vyhodnocovaní získaných dát a klinických údajov od pacientov. Ak budú pozitívne, bude Európskej agentúre pre liečivá (EMA) podaná žiadosť o registráciu nitizinónu pre alkaptonúriu, čím prispejeme k dosiahnutiu cieľa Konzorcia medzinárodného výskumu zriedkavých chorôb, ktorým je mať 200 nových terapií do roku 2020. 

AKU je autozomálne recesívne ochorenie spôsobené mutáciami v géne pre enzým homogentizát 1,2 dioxygenázu (HGD), ktorá sa podieľa na metabolizme fenylalanínu a tyrozínu. Nefunkčnosť enzýmu  spôsobuje akumuláciu kyseliny homogentízovej (HGA) v tele pacientov, ktorá sa čiastočne vylučuje v moči, kde spôsobuje tmavnutie. Nevylúčená HGA sa v tele oxidáciou mení na tmavý pigment, ktorý sa ukladá v spojivových tkanivách a spôsobuje ich tmavnutie (ochronóza). Postupne dochádza k multisystémovému poškodeniu, v ktorom dominuje predčasná závažná artritída. Život ohrozujúca môže byť stenóza aorty v dôsledku orchronózy. AKU nemá zatiaľ účinnú terapiu, slabú úľavu pacientom prinášajú len analgetiká a často je nevyhnutná viacnásobná artroplastika.

SONIA1, prvá štúdia projektu DevelopAKUre sa realizovala už v roku 2013 a viedla k identifikácii vhodnej dávky nitizinónu. Tento liek následne počas štyroch rokov užívala polovica zo 138 pacientov zapojených do randomizovanej klinickej štúdie SONIA2 (2014 – 2019), realizovanej v troch centrách klinického skúšania v Liverpoole, v Paríži a v Piešťanoch, konkrétne v Národnom ústave reumatických chorôb (NÚRCH), ktorý bol ďalším členom konzorcia DevelopAKUre zo Slovenska. Koordinátorom klinického centra v Piešťanoch bol MUDr. Richard Imrich, PhD., riaditeľ NÚRCH. Na doplnenie poznatkov základného výskumu ochorenia súbežne so SONIA2 prebiehala aj SOFIA, prierezová štúdia u detí a mladých dospelých, ktorej cieľom bolo určiť, kedy sa objavujú prvé príznaky ochronózy a teda, kedy je vhodné začať prípadnú liečbu.

Oddelenie genetiky človeka BMC SAV bolo zodpovedné za identifikáciu mutácií v HGD géne spôsobujúcich vznik AKU u pacientov zapojených do všetkých troch štúdií. Genetici pod vedením Mgr. Andrey Zaťkovej, PhD., analyzovali vzorky DNA od 156 pacientov. V rámci projektu identifikovali 22 nových variantov, navrhli vhodné próby a zaviedli MLPA metodiku na identifikáciu rozsiahlych delécií v rámci HGD génu a testovali efekt viacerých HGD variantov potenciálne ovplyvňujúcich správny zostrih mRNA. Po identifikácii AKU mutácií testovali tiež prípadnú koreláciu medzi typom mutácie a závažnosťou ochorenia u pacientov, ktorí boli zapojení do štúdie SONIA2. V spolupráci s ďalšími partnermi z projektu sa venovali tiež predikciám efektu jednotlivých DNA variantov na štruktúru a funkciu HGD proteínu a jeho možnú reziduálnu aktivitu, čo môže mať význam pre vývoj nových možných liečebných stratégií.

K úspešnosti projektu prispela aj MUDr. Helena Glasová, PhD., ktorá za BMC SAV pôsobila v projekte ako medicínsky monitor. Jej hlavnou náplňou boli odborné konzultácie poskytované centrám skúšania o otázkach týkajúcich sa problémov bezpečnosti účastníkov skúšania, uplatňovania inklúznych a exklúznych kritérií a dodržiavania štúdiového protokolu, kontrola trendových analýz bezpečnosti, otázky manažmentu účastníkov skúšania, metodologické konzultácie, kontrola laboratórnych analýz a správnosti MedDRA kódovania. 

Vedci z BMC SAV, ako aj z NÚRCH pomohli tiež pri založení Klubu čiernych kostí pri Lige proti reumatizmu, ktorého cieľom je združovať a podporovať pacientov s alkaptonúriou a ich rodiny. Pri príležitosti ukončenia klinickej časti štúdie SONIA2 sa 17. januára v Piešťanoch na pôde NÚRCH uskutočnil AKU workshop pre pacientov organizovaný aj v spolupráci s Ligou proti reumatizmu na Slovensku.

Záverečné stretnutie projektového tímu zo siedmich európskych krajín ako aj 11. medzinárodný AKU workshop sa aj za účasti našich vedcov uskutočnili 29. a 30. januára v Siene v Taliansku.

Text a foto: Andrea Zaťková, Richard Imrich, BMC SAV